Pfizer BEQVEZ программалык камсыздоо

Техникалык шарттар

• Продукт аты: BEQVEZTM (fidanacogene elaparvovec-dzkt) инъекциясы
• АКШнын алгачкы бекитүүсү: 2024-жыл
• Көрсөтүлгөн: орточо жана оор гемофилия В (тубаса фактор IX жетишсиздиги) бар чоңдорго

Көрсөтмөлөр жана колдонуу:
BEQVEZ - бул рецептте көрсөтүлгөндөй белгилүү критерийлерге жооп берген гемофилия В менен ооруган чоңдор үчүн ген терапиясы.

Дозалоо жана башкаруу:
BEQVEZ бир жолку бир дозасы венага инфузия түрүндө колдонулат. Тийиштүү бейтаптарды тандоо үчүн баштапкы тестирлөө талап кылынат.

Көмөкчү технологияны колдонгон адамдар бул жерде камтылган маалыматка толук жете албашы мүмкүн file. Жардам үчүн чалыңыз 800-835-4709 or 240-402-8010, кеңейтүү 1. CBER керектөөчүлөр менен иштөө филиалы же электрондук кат жөнөтүңүз: ocod@fda.hhs.gov жана электрондук почтаңыздын темасына 508 Турак жай жана документтин аталышын киргизиңиз.

РЕЗЕРТ БЕРҮҮ МААЛЫМАТТАРЫНЫН БАЯНДАМАСЫ Бул урунттуу пункттар BEQVEZди коопсуз жана эффективдүү колдонуу үчүн зарыл болгон бардык маалыматты камтыбайт. BEQVEZ үчүн рецепт боюнча толук маалыматты караңыз.
BEQVEZTM (fidanacogene elaparvovec-dzkt) инъекциясы, венага инфузия үчүн. АКШнын Баштапкы бекитүүсү: 2024
—————————КӨРСӨТМӨЛӨР ЖАНА КОЛДОНУУ——————————BEQVEZ
адено-ассоциацияланган вирустун векторунун негизиндеги ген терапиясы орточо жана оор гемофилия В (тубаса фактор IX жетишсиздиги) бар чоң кишилерди дарылоо үчүн көрсөтүлгөн, алар:

• Учурда IX фактор профилактикалык терапияны колдонушат, же
• Учурдагы же тарыхый өмүргө коркунуч туудурган кан агуулар бар, же
• Кайталануучу, олуттуу өзүнөн-өзү кан агуу эпизоддору бар, жана,
• FDA тарабынан бекитилген тест тарабынан аныкталган Rh74var (AAVRh74var) капсидинин адено менен байланышкан серотип вирусуна каршы антителолор жок. (1)

————————ДОЗА ЖАНА КОЛДОНУУ————————Бир жолку бир дозасы венага куюу үчүн гана. (2)

• Бейтаптарды тандоо үчүн базалык тестирлөө, анын ичинде AAVRh74var үчүн мурунтан бар антителолорду, IX фактор ингибиторунун болушун жана боордун ден соолугун текшерүү. (2.1)
• BEQVEZ сунуш кылынган дозасы дене салмагынын кг (vg/kg) үчүн 5 × 1011 вектордук геном болуп саналат. BMI >30 кг/м2 болгондор үчүн туураланган дене салмагына негизделген доза. (2.1)
  BEQVEZ 0.9% натрий хлоридинде 0.25% адамдын кан сары суусу альбумини (HSA) менен 200 мл акыркы көлөмү менен болжол менен 60 мүнөттүн ичинде суюлтулгандан кийин венага инфузия катары киргизиңиз. (2.3)

———————ДОРАДЫК ФОРМАЛАР ЖАНА КҮЧҮ———————БЕКВЕЗ – суюлтулгандан кийин венага инфузия үчүн суспензия. (3) BEQVEZ 1 × 1013 вг/мл номиналдык концентрациясына ээ жана ар бир флакондо 1 мл экстракцияланган көлөм бар. (3) Флакондордун жалпы саны жеке пациенттер үчүн алардын салмагына жараша дозалоо талаптарын канааттандыруу үчүн ылайыкташтырылат. (3)

——————————КАРШЫ КӨРСӨТМӨЛӨР ——————————Жок.
(4)

ЭСКЕРТҮҮЛӨР ЖАНА САКТЫК ЧАРАЛАРЫ –

• Гепатотоксичность: Потенциалдуу гепатотоксичтүүлүктүн коркунучун азайтуу үчүн BEQVEZди кабыл алгандан кийин кеминде 4 ай бою трансаминазаларды жана IX фактор активдүүлүк деңгээлин жумасына бир же эки жолу көзөмөлдөп туруңуз. Трансаминазанын жогорулашына же IX фактордун активдүүлүгүнүн төмөндөшүнө кортикостероиддерди дарылоону карап көрөлү. (2.3, 5.1)
• Инфузиялык реакциялар: Инфузияны киргизүү учурунда жана инфузия аяктагандан кийин 3 сааттан кем эмес мониторинг жүргүзүү. Эгерде симптомдор пайда болсо, кабыл алууну жайлатыңыз же токтотуңуз. Реакция жоюлгандан кийин инфузияны жайыраак ылдамдыкта кайра баштаңыз. (5.2)
• Зыяндуу: гепатоцеллюлярдык рактын (мисалы, В же С гепатити, боордун алкоголсуз майлуу оорулары, өнөкөт спирт ичимдиктерин колдонуу, алкоголсуз стеатогепатит, улгайган курак) тобокелдик факторлору бар пациенттерге боордун үзгүлтүксүз УЗИ (мисалы, жыл сайын) жана альфа-фетопротеин менен мониторинг жүргүзүү. башкаруудан кийин 5 жыл бою сыноо. BEQVEZ менен дарылоодон кийин залалдуу оору пайда болгон учурда, Pfizer Inc.800-438-1985. (5.3)
• Мониторинг лабораториялык тесттер: IX фактордун активдүүлүгүнө жана IX фактор ингибиторлоруна мониторинг. (5.4)

ТЕРС РЕАКЦИЯЛАР ———————————Эң кеңири тараган терс реакциялар (болушу ≥5%) трансаминазалардын көбөйүшү болгон. (6)
ШЕКТЕЛГЕН ЖАКСЫ РЕАКЦИЯЛАР жөнүндө билдирүү үчүн, Pfizer Inc. менен байланышыңыз: 1-800-438-1985 же FDA 1-800-FDA-1088 же www.fda.gov/medwatch.

————————БЕЛГИЛУУ КАЛКТАРДА ПАЙДАЛАНУУ ————————-

• ВИЧ-инфекциясы бар бейтаптарда BEQVEZдин коопсуздугу жана натыйжалуулугу жөнүндө маалымат чектелүү. (8.8)
• Мурунку же активдүү IX фактор ингибиторлору бар пациенттерде BEQVEZдин коопсуздугу жана натыйжалуулугу аныкталган эмес. (8.9)

ПАЦИОНАЛАРДЫН КОНСУЛЬТАЦИЯСЫ БОЮНЧА МААЛЫМАТ 17ди караңыз.

ТОЛУК МААЛЫМАТ

КӨРСӨТМӨЛӨР ЖАНА КОЛДОНУУ

BEQVEZ – бул адено-ассоциацияланган вирус векторунун негизиндеги ген терапиясы, В орточо жана оор гемофилия менен (тубаса фактор IX жетишсиздиги) чоң кишилерди дарылоо үчүн көрсөтүлгөн, алар:

• Учурда IX фактор профилактикалык терапияны колдонушат, же
• Учурдагы же тарыхый өмүргө коркунуч туудурган кан агуулар бар, же
• Кайталануучу, олуттуу өзүнөн-өзү кан агуу эпизоддору бар, жана,
• FDA тарабынан бекитилген тест тарабынан аныкталган Rh74var (AAVRh74var) капсидинин адено менен байланышкан серотип вирусуна каршы антителолор жок.

BEQVEZ үчүн FDA тарабынан бекитилген шериги диагностикасынын негизинде терапия үчүн бейтаптарды тандаңыз [Дозалоо жана башкаруу (2) караңыз].

ДООЗА ЖАНА КОЛДОНУУ

Бир жолку бир дозасы венага куюу үчүн гана.
Гемофилияны дарылоодо тажрыйбалуу дарыгердин көзөмөлү астында BEQVEZти ооруканаларда жана башка клиникалык борборлордо баштоо жана башкаруу.

Пациенттерди тандоо үчүн
FDA тарабынан бекитилген компаньон диагностикасын колдонуу менен AAVRh74var үчүн алдын ала болгон нейтралдаштыруучу антителолорду текшерүү. BEQVEZди AAVRh74varга антителолор үчүн оң тести бар бейтаптарга бербеңиз [Көрсөтүүлөрдү жана колдонууну (1) жана Клиникалык изилдөөлөрдү (14) караңыз].
AAVRh74var мурунтан бар болгон нейтралдаштыруучу антителолорду аныктоо үчүн FDA тарабынан бекитилген тесттер жөнүндө маалымат бул жерде жеткиликтүү: http://www.fda.gov/companiondiagnostics

• Инфузиядан мурун фактор IX (FIX) ингибиторунун сыноосун жүргүзүңүз. Оң тести (≥0.6 Бетезда Бирдиги [BU]) же IX фактор ингибиторунун тарыхы бар бейтаптарга BEQVEZ КОЛДОНБОЙТ.
• Инфузиядан мурун ВИЧке тест тапшырыңыз. CD4+ клеткаларынын саны <200 мм3 же вирустук жүктөмү ≥20 копия/мл болгон бейтаптарга ВИЧ-1 же ВИЧ-2 инфекциясынын серологиялык далилдери бар болсо, BEQVEZ® препаратын бербеңиз.
• БЕКВЕЗди IX факторду алмаштыруучу дарыга сезгичтиги бар бейтаптарга бербеңиз.
• Боордун ден соолугуна баа берүү, анын ичинде:
  • Боордун иштешин текшерүү (аланин трансаминаза [АЛТ], аспартатаминаза [АСТ], щелочтук фосфатаза [ALP], билирубин, альбумин).
  • активдүү гепатит В же С лабораториялык изилдөөлөр.
  • Эластография жана/же УЗИ жана боордун фиброзуна башка лабораториялык баа берүү.
  • BEQVEZ ды боор менен байланышкан коагулопатия, гипоальбуминемия, туруктуу сарык же цирроз), порталдык гипертензия, спленомегалия, боор энцефалопатиясы, боор фиброзы же активдүү вирустук гепатити бар бейтаптарга КОЛДОНБОЙТ.
  • Боордун радиологиялык аномалиялары жана/же боор ферменттеринин туруктуу жогорулашы болгон учурда, BEQVEZ колдонууга жарамдуулугун баалоо үчүн гепатолог менен кеңешүүнү караңыз (Эскертүүлөрдү жана сактык чараларын караңыз (5.1)).

Доза
BEQVEZ сунуш кылынган дозасы дене салмагынын кг (vg/kg) үчүн 5 × 1011 вектордук геномдун бир дозасын венага куюу болуп саналат.
Пациенттин керектүү дозасын аныктоо үчүн төмөнкү эсептөө кадамдары керек:

• Пациенттин дозасын эсептөө

BEQVEZ дозасы пациенттин кг/м2 дене салмагынын индексине (BMI) негизделет.

Пациенттин BMI	Пациенттин дозасы
≤30 кг/м2	Доза Салмагы = Чыныгы дене салмагы
>30 кг/м2	Төмөнкү эсептөө аркылуу аныктаңыз: Доза Салмагы (кг) = 30 кг/м2 × [Бою (м)]2

• Пациенттин дозасын миллилитр менен эсептөө (мл)

Килограммдагы дозанын салмагы (кг) 20га бөлүнөт = млдеги доза
Бөлүнүү фактору 20 BEQVEZ суспензиясынын (1 × 1013 вг/мл) бир килограммына (5 × 1011 вг/кг) бөлүнгөн вектор геномдорунун көлөмүн билдирет.

Exampдозанын көлөмүн эсептөө:

Бейтаптын Салмагы, Бою жана BMI	Пациенттин дозасын эсептөө, эгерде BMI >30 кг/м2	Пациенттин дозасы	Пациенттин дозасынын көлөмү (дене салмагы 20га бөлүнөт)
80 кг, 1.84 м 23.6 кг/м2	Жөндөө жок	80 кг	4 мл
120 кг, 1.84 м 35.4 кг/м2	30 кг/м2 × [1.84 (м)]2	101.6 кг	5.08 мл

Керектүү флакондордун саны үчүн [Кантип берилет/сактоо жана колдонуу (16.1) караңыз].

 Даярдоо
BEQVEZ менен иштөөдөн же колдонуудан мурун жалпы сактык чаралары

• BEQVEZ генетикалык жактан өзгөртүлгөн векторлорду камтыйт. БЕКВЕЗди даярдоодо же киргизүүдө жеке коргонуу каражаттарын (анын ичинде кол кап, коргоочу көз айнек, лабораториялык пальто жана жеңдер) кийүү керек.
• Сырткы коробкадагы пациенттин идентификатор номерине пациенттин идентификациясы дал келгенин ырастаңыз.
• BEQVEZди 0.9% натрий хлоридинде 0.25% адамдын кан сары суусу альбумини (HSA) менен суюлтуу аркылуу венага инфузияга даярдаңыз.

Эритүүчү эритмени даярдоо (0.9% натрий хлориди менен 0.25% HSA)

• Бул продуктуну даярдоо үчүн колдонулган HSA коммерциялык жактан жеткиликтүү болушу керек жана бардык жергиликтүү жана аймактык компендияларга ылайык келиши керек. Же 20% w/v же 25% w/v HSA сунушталат.
• 0.25 мл акыркы инфузия көлөмүндө 200% w/v HSA акыркы концентрациясына жетүү үчүн талап кылынган HSA көлөмүн эсептеңиз.
• Пациентти дарылоо үчүн зарыл болгон BEQVEZ көлөмүн эсептеңиз.
• BEQVEZ жана HSA менен айкалышканда 0.9 мл акыркы инфузия көлөмүнө жетүү үчүн талап кылынган 200% натрий хлоридинин көлөмүн эсептеңиз.
• HSAнын эсептелген көлөмүн 0.9% натрий хлоридинин эсептелген көлөмү менен тиешелүү венага (IV) инфузиялык баштыкка бириктириңиз. BEQVEZ менен шайкеш материалдар төмөндө келтирилген:

Компонент	Курулуш материалы
Венага (IV) куюлуучу идиш	Поливинилхлорид (ПВХ), этилен винилацетат (EVA), полиолефин (полиэтилен жана/же полипропилен)
Инфузия топтому (линиялык материал)	Поливинилхлорид (ПВХ), полибутадиен, полиуретан, полиэтилен

Суюлтуучу эритмени акырын аралаштырыңыз. чайкаба. Суюлтуучу эритмени инфузиялык баштыкка бөлмө температурасында (15 °C - 30 °C [59 °F - 86 °F]) BEQVEZ кошордон кеминде 10 мүнөт мурун инкубациялаңыз [Кандайча берилет/Сактоо жана колдонуу (16.2) караңыз]] .

Продукт флакон эритүү

• Түздөн-түз күн нуру жана ультрафиолет нурлары тийбөө үчүн баштапкы таңгагында сактаңыз.
• BEQVEZти оригиналдуу таңгагында тик абалда сактаңыз. Эгерде картондорду же жеке флакондорду сактоо жана иштетүү учурунда оодарылып же тескери бурулуп кетсе, картонду же жеке флакондорду дароо тикесинен кайра салыңыз.
• Сырткы картондон ички коробканы алып салыңыз.
• BEQVEZ флакондорун 1 саат бою бөлмө температурасында 15 °C дан 30 °Cге чейин (59 °F - 86 °F) ички картондо тик багытта эритүү.
• Флакондорду акырын айлантууга болот, бирок чайкап же тескери бурулбашы мүмкүн.
• Колдонуудан мурун суспензияда көрүнгөн муз кристаллдары жок экенин текшериңиз.
• Бөлмө температурасында флакондорду муздатылган сактоочу жайдан чыгаруунун ортосундагы дозаны даярдоо башталганга чейинки жалпы убакыт 3 сааттан ашпоого тийиш.
• Флакондорду кайра тоңдурбаңыз.

Инфузия үчүн суспензияны даярдоо

• Эриткен продуктуну колдонуудан мурун бөлүкчөлөрдүн бар-жоктугун көз менен текшериңиз. Көрүнүп турган бөлүкчөлөрү бар флакондорду колдонбоңуз. Флакондогу эриген суспензия тунуктан бир аз опалесцентке чейин, түссүздөн бир аз күрөңгө чейин болушу керек.
• Формулада консервант жок жана бир гана колдонуу үчүн.
• Асептикалык ыкманы жана стерилдүү компоненттерди колдонуу менен флакондордон BEQVEZтин эсептелген көлөмүн чыгарып алыңыз.
• BEQVEZ экстракцияланган көлөмүн эритүүчү эритме менен (0.9% натрий хлориди менен 0.25% HSA) бириктириңиз, жалпы инфузия көлөмү 200 мл.
• Инфузия үчүн суспензияны акырын аралаштырыңыз. чайкаба.
• Инфузия үчүн суспензияны бейтапка бергенге чейин айлана-чөйрөнүн температурасына теңдештирүү керек.

Администрация
BEQVEZди инфузияга байланыштуу реакцияларды дарылоо үчүн персонал жана жабдуулар дароо жеткиликтүү болгон шарттарда башкарыңыз [Эскертүүлөрдү жана сактык чараларын (5.2) караңыз].
Инфузия үчүн суюлтулган суспензияны колдонуу

• Суюлтулган BEQVEZ дозасын даярдагандан кийин 24 сааттын ичинде колдонуңуз.
• Администрация үчүн 0.2 мкм IV чыпкасы колдонулушу мүмкүн.
• Инфузия үчүн суюлтулган суспензияны пациентке перифериялык инфузия катары болжол менен 60 мүнөткө (болжол менен 3 мл/мин) бериңиз.
• Вена ичине түртүү же болюс катары киргизбеңиз.
• Суюлтулган суспензияны бир эле венага куюлуучу линияда башка ар кандай продуктулар менен инфузиялоого БОЛБОЙТ.
• Борбордук линияны же портту КОЛДОНБОЙТ.
• Кабыл алуу учурунда инфузия реакциясы болгон учурда [Эскертүүлөрдү жана сактык чараларын (5.2) караңыз]:
  • Инфузия реакциясын башкаруу үчүн инфузиянын ылдамдыгы азайтылышы же токтотулушу мүмкүн.
  • Инфузия реакциясын башкаруу үчүн зарыл болгон дарылоону башкарыңыз.
  • Эгерде инфузия токтотулса, инфузия реакциясы жоюлгандан кийин жайыраак ылдамдыкта кайра баштаңыз.
  • Эгерде инфузиянын ылдамдыгын азайтуу же токтотуу жана кайра баштоо керек болсо, BEQVEZ дозасын даярдагандан кийин 24 сааттын ичинде инфузиялоо керек.
• Инфузиялык баштыктын бүт мазмуну инфузиялангандан кийин, инфузия линиясын сайттын жергиликтүү процедуралары менен жууп салыңыз.
• Кээ бир бейтаптар үчүн кошумча флакон болот, аны колдонуунун кереги жок (салмагы 75-80 кг, 95-100 кг же 115-120 кг бейтаптар үчүн). Колдонулбаган продуктуларды же калдыктарды биологиялык калдыктар менен иштөө боюнча жергиликтүү көрсөтмөлөргө ылайык жок кылыңыз.

BEQVEZ менен иштөөдөн же колдонуудан кийинки жалпы сактык чаралары

BEQVEZ дарылануучудан башка адамдарга пациенттин бөлүп чыгаруусу жана секрециясы аркылуу жугушу мүмкүн [Клиникалык фармакологияны караңыз (12.3)]. Венага киргизилген AAV негизиндеги ген терапиясынын убактылуу вектордук төгүлүшү негизинен заара жана заң аркылуу, ошондой эле кандайдыр бир деңгээлде шилекей, былжыр жана урук аркылуу болот.
Башка адамдарга жугуу коркунучун азайтуу үчүн, пациенттердин секрециялары же экскрециялары менен түздөн-түз байланышта болгондо, пациенттерге колдун гигиенасы боюнча көрсөтмө бериңиз.
BEQVEZ инфузиясынан кийин 6 ай бою бул сактык чараларын аткарыңыз, айрыкча кош бойлуу болгондо же жакын байланышта болгон иммундук жетишсиздикте [Конкреттүү популяцияларда колдонууну караңыз (8.3)].

Пост-администрацияга мониторинг жүргүзүү
BEQVEZ колдонуудан кийин төмөнкү лабораториялык изилдөөлөрдү жүргүзүү:

• Иммундук гепатотоксиктүүлүгүн көрсөтүп турган боор ферменттеринин жогорулашына мониторинг жүргүзүү үчүн ALT, AST 1-таблицадагыдай аткарыңыз. Боор энзиминин жогорулашы фактор IX активдүүлүгүнүн төмөндөшүнө алып келиши мүмкүн. 1-таблицада көрсөтүлгөндөй IX фактордун активдүүлүгүн текшерүү.
• Трансаминазалар жогорулаган жана/же IX фактордун активдүүлүгү төмөндөгөн пациенттерде трансаминазалар баштапкы абалга кайтып келгенге чейин жана/же IX фактордун активдүүлүгү төмөндөп кеткенге чейин трансаминазаларга жана IX фактордун активдүүлүгүнө мониторинг жүргүзүүнү улантышат.

Таблица 1. Боордун сунушталган функциясы (ALT жана AST) жана IX фактордун активдүүлүгүнө мониторинг

Убакыт	Мониторинг жыштыгы
1-16-жума	Жумасына бир же эки жолу
17-18-жума	Апта сайын
19-52-жума (1-жылдын аягы)	24, 32, 42 жана 52-жумаларда
2-жылдан 3-жылдын аягына чейин*	квартал сайын
4-жылдан 6-жылдын аягына чейин	Жылына эки жолу
6-жылдан кийин	Жыл сайын

Убакыттын өтүшү менен, өзгөчө кортикостероиддерди дарылоо боюнча чечим кабыл алууда, лабораториялар аралык өзгөрүүнү азайтуу үчүн, мүмкүн болсо, ошол эле лабораторияны колдонуу сунушталат.
* 65-жумадан баштап.

• Төмөнкүлөрдүн кайсынысы болбосун 2-таблицада көрсөтүлгөндөй кортикостероиддердин курсун ишке ашырууну карап көрүңүз:
  • Скринингден кийин жана нормалдуу диапазондо болсо да, АЛТ же АСТ бир жолудан ≥1.5 эсеге көбөйөт.
  • Трансаминазалардын (ALT же АСТ же экөө тең) ырааттуу жогорулашы, нормалдуу диапазондо болсо да, кийинки 2 кан анализинде.
  • IX фактордун активдүүлүгүнүн төмөндөшү
• Альтернативдик этиологиясы жок болсо, кан кетүү коркунучун жаратышы мүмкүн болгон төмөндөө.
• Катары менен 2 кан анализинде IX фактордун активдүүлүгүнүн төмөндөшү, айрыкча инфузиядан кийинки алгачкы 4 айдын ичинде болсо.
• Оозеки кортикостероиддердин сунушталган баштапкы дозасы күнүнө бир жолу 60-100 мг түзөт. ALT жана/же AST кеминде 2 жолу катары менен төмөндөп кеткенде жана/же деңгээли нормалдаша баштаганда жана IX фактордун активдүүлүгүнүн ар кандай төмөндөшү платога жеткенде преднизолон/преднизонду азайта баштаңыз.
• Кортикостероиддерди колдонуудан келип чыккан терс реакцияларды көзөмөлдөө жана башкаруу. Кортикостероиддерди дайындоо боюнча маалыматты караңыз, коркунучтар жана талап кылынган сактык чаралары.
  Таблица 2. Оозеки кортикостероиддер үчүн сунушталган дарылоо режими

График (оозеки кортикостероиддик дарылоо режими)	Преднизолон/Преднизолон (мг/күн)
1-жума	~60тан 100гө чейин*
2-жума	60**
3-жума	40
4-жума	30
5-жума	30
6-жума	20***
7-жума	15
8-жума	10

• Дене салмагына жараша.
•  Бул таблицанын астындагы абзацты караңыз.
• Трансаминазалар баштапкы абалга келгенге чейин суткасына 20 мг кармап, андан кийин 5 мг/күнгө жеткенге чейин 10 мг/күнгө азайтып, андан кийин 2.5 мг/аптадан күнүнө 5 мг чейин азайтыңыз.

Эгерде жалаң гана оозеки кортикостероиддер менен дарылоодо трансаминазанын туруктуу жогорулашы байкалса, гепатолог менен кеңешип, айкалыштырылган оозеки жана венага кортикостероиддерди колдонууну талкуулаңыз.
(метилпреднизолон).

• IX фактордун активдүүлүгүн көзөмөлдөө
  • Инфузияга чейинки FIX профилактикалык терапиясын токтотууну колдоо үчүн адекваттуу эндогендик FIX активдүүлүгүнүн деңгээлин ырастоо үчүн IX фактордун активдүүлүгүнүн деңгээлин 1-таблицага ылайык көзөмөлдөңүз. Клиникалык изилдөөлөрдө BEQVEZ инфузиясына чейин IX факторду алмаштыруунун профилактикалык дозасы берилген жана андан кийин пациенттер профилактиканы токтотушкан. Экзогендик фактор IX же башка гемостатикалык каражаттар хирургиялык операцияларда, инвазиялык процедураларда, травмадан же кан кеткенде талап кылынышы мүмкүн, эгерде BEQVEZден алынган IX фактордун активдүүлүгү мындай кырдаалдарда адекваттуу гемостаз үчүн жетишсиз деп табылса.
  • Ар кандай анализдерди колдонуу тесттин натыйжаларына таасир этиши мүмкүн; ошондуктан, мүмкүн болсо, убакыттын өтүшү менен пациенттерге мониторинг жүргүзүү үчүн ошол эле анализди жана реагенттерди колдонуңуз [Эскертүүлөрдү жана сактык чараларын (5.4) караңыз].
  • Экзогендик FIX концентраттарын BEQVEZ киргизүүгө чейин жана андан кийин колдонуу эндогендик, BEQVEZден келип чыккан IX фактордун активдүүлүгүн баалоого тоскоолдук кылышы мүмкүн.
• Пациенттерди IX фактор ингибиторлоруна мониторинг жүргүзүү (IX факторго каршы антителолорду нейтралдаштыруу). IX фактор ингибиторлорун текшериңиз, айрыкча, кан агуу көзөмөлдөнбөсө же плазмадагы фактор IX активдүүлүгүнүн деңгээли төмөндөсө (Эскертүүлөрдү жана сактык чараларын (5.4) жана Клиникалык фармакологияны (12.6) караңыз).
• Гепатоцеллюлярдык рактын (мисалы, В же С гепатити, боордун алкоголсуз майлуу оорулары, өнөкөт алкоголдук ичимдиктер, алкоголсуз стеатогепатит, өнүккөн) бейтаптарда боордун УЗИ (мисалы, жыл сайын) жана альфа-фетопротеин (AFP) тесттерин үзгүлтүксүз жүргүзүү. жашы) [Эскертүүлөрдү жана сактык чараларын (5.3) караңыз].

 ДОРАЖИЯЛЫК ФОРМАЛАР ЖАНА КҮЧТҮҮЛӨР

BEQVEZ 1 × 1013 вектордук геномду (vg) камтыган ар бир мл менен венага инфузия үчүн тунуктан бир аз опалесцентке, түссүздөн бир аз күрөңгө чейинки суспензия түрүндө берилет.
BEQVEZ ар бир флаконунда 1 мл экстракцияланган көлөм бар. Флакондордун жалпы саны жеке пациенттер үчүн алардын салмагына жараша дозалоо талаптарын канааттандыруу үчүн ылайыкташтырылат [Дозалоо жана башкаруу (2.1) караңыз]. Флакондун мазмуну инфузияга чейин суюлтулган болушу керек (Караңыз: Дозалоо жана колдонуу (2.2)).

КАРСЫ КӨРСӨТМӨЛӨР

Жок.

ЭСКЕРТҮҮЛӨР ЖАНА ЭСКЕРТҮҮЛӨР

Гепатотоксиктик
Боорго багытталган AAV векторун венага киргизүү боор трансаминазаларынын жогорулашына алып келиши мүмкүн. Трансаминазалардын жогорулашы, өзгөчө BEQVEZди кабыл алгандан кийин биринчи 4 айда байкалганда, трансдукцияланган гепатоциттердин иммундук-аралык жаракатынан улам пайда болот жана AAV векторунун негизиндеги ген терапиясынын терапиялык эффективдүүлүгүн төмөндөтүшү мүмкүн.
BEQVEZ менен жүргүзүлгөн клиникалык изилдөөлөрдө трансаминазалардын жогорулашы (≥1.5 х баштапкы деңгээл катары аныкталган) тиешелүүлүгүнө жараша 29 жана 45 изилдөөлөрдөгү 7 пациенттин 15унда жана 1 пациенттин 2синде байкалган. 62-клиникалык изилдөөдө жыйырма сегиз (1%) пациент трансаминазанын жогорулашына жана/же фактор IX активдүүлүгүнүн төмөндөшүнө кортикостероиддерди алышкан. кортикостероид баштоо үчүн орточо убакыт 45 күн болгон. Кортикостероиддер менен дарылоонун орточо узактыгы 113 күндү (диапазону: 41ден 276 күнгө чейин) түзгөн. 20-клиникалык изилдөөдөгү үч (2%) пациент 1-клиникалык изилдөөдө көрүлгөн диапазондо кортикостероиддерди колдонуунун башталышына жана узактыгына чейин трансаминазанын жогорулашына жана/же IX фактор активдүүлүгүнүн төмөндөшүнө кортикостероиддерди алышкан.

ALT, AST жана фактор IX активдүүлүгүнүн деңгээлин жумасына бир же эки жолудан кеминде 4 айга көзөмөлдөп, талапка жараша трансаминазанын жогорулашына жана/же FIX активдүүлүгүнүн төмөндөшүнө жооп иретинде кортикостероиддерди дарылоону баштаңыз (караңыз: Дозалоо жана колдонуу (2.3)). Кортикостероиддик терапиядан келип чыккан терс реакцияларды көзөмөлдөө жана башкаруу.
BEQVEZ кабыл алынгандан кийинки биринчи жыл ичинде пациенттерге спирт ичимдиктерин колдонууну чектөөнү сунуштаңыз, анткени алкоголдук ичимдиктер боор ферментинин жогорулашына таасирин тийгизип, убакыттын өтүшү менен IX фактордун активдүүлүгүн төмөндөтүшү мүмкүн.

Инфузиялык реакциялар
Инфузиялык реакциялар, анын ичинде өтө сезгичтик реакциялары жана анафилаксия пайда болушу мүмкүн. Ашыкча сезгичтиктин симптомдору камтышы мүмкүн, бирок алар менен эле чектелбестен, гипотензия, пирексия, жүрөктүн кагышы, жүрөк айлануу, кусуу, чыйрыгуу же баш оору. Бүткүл инфузия мезгилинде жана инфузия аяктагандан кийин кеминде 3 саат бою инфузия реакцияларынын клиникалык белгилери жана симптомдору үчүн пациенттерди кылдаттык менен көзөмөлдөңүз. Кабыл алуу учурунда инфузия реакциясы пайда болгон учурда инфузияны басаңдатууга же токтотууга болот. Эгерде инфузия токтотулса, инфузия реакциясы жоюлгандан кийин жайыраак ылдамдыкта кайра баштаңыз. Антигистамин, кортикостероид же инфузия реакциясын башкаруу үчүн башка чаралар менен дарылоону карап көрөлү.

 Зыяндуулук
Боор-максаттуу AAV вектор ДНКсынын геномго интеграцияланышы гепатоцеллюлярдык рактын өнүгүшүнүн теориялык коркунучун алып келиши мүмкүн. AAV векторунун ДНКсынын башка кыртыштарда кабыл алуучу клетканын ДНКсына интеграциясы да болушу мүмкүн [Клиникалык эмес токсикологияны караңыз (13)].
Гепатоцеллюлярдык рактын (мисалы, В же С гепатити, боордун алкоголсуз майлуу оорулары, өнөкөт алкоголдук ичимдиктер, алкоголсуз стеатогепатит, улгайган курак) үчүн тобокелдик факторлору бар пациенттерге боорду үзгүлтүксүз УЗИ (мисалы, жыл сайын) жана альфа-фетопротеиндик тестирлөө аркылуу мониторинг жүргүзүү. BEQVEZ кийин 5 жыл [ Дозалоо жана башкаруу (2.3) караңыз].
Зыяндуу оору пайда болгон учурда, Pfizer Inc.800-438-1985 оорулууларды чогултуу боюнча көрсөтмөлөрдү алуу үчүнampтестирлөө үчүн.

Мониторинг лабораториялык тесттер

Фактордун IX анализдери
In vitro активдештирилген жарым-жартылай тромбопластиндик убакытты (aPTT) негизинде колдонуудаtagIX фактордун активдүүлүгүн аныктоо үчүн электрондук уюу анализи (OSA), плазма факторунун IX активдүүлүгүнүн натыйжаларына aPTT реагентинин түрү да, анализде колдонулган эталондук стандарт да таасир этиши мүмкүн. IX фактордун активдүүлүгүнүн төмөнкү деңгээлдеринде (0.025 ХБ/мл) OSA натыйжаларынын жогорку лабораториялар аралык жана реагенттер аралык өзгөрмөлүүлүгү байкалат. Бул өзгөчө анализде колдонулган лабораторияны жана/же реагенттерди алмаштырууда эске алуу маанилүү. Мүмкүн болгон учурда бир эле лабораторияны колдонуу сунушталат (экөө тең, хромогендүү же бир лабораторияга да тиешелүүtagIX фактордун активдүүлүгүнө убакыттын өтүшү менен мониторинг жүргүзүү үчүн, өзгөчө кортикостероиддерди дарылоо боюнча чечим кабыл алуу үчүн, лабораториялар аралык өзгөрмөлүүлүктүн таасирин минималдаштыруу үчүн (караңыз: Дозалоо жана башкаруу (2.3)).
BEQVEZ менен жүргүзүлгөн 1-клиникалык изилдөөдө кремний диоксидине негизделген OSA эллаг кислотасына негизделген OSAга жана хромогендик субстрат анализине (CSA) салыштырмалуу IX фактордун активдүүлүгүнүн ырааттуу жогорку маанилерин кайтарды. Жалпысынан алганда, эллаг кислотасынын негизиндеги OSA маанилери CSA маанилерине дал келет [4-таблица, Клиникалык Фармакология (12.2) караңыз].

Клиникалык сыноолордун негизинде (борбордук лаборатория) кремний диоксидине негизделген OSA менен эллаг кислотасына негизделген OSA/CSA ортосундагы болжолдуу конверсия коэффициенти 2 болуп саналат.ample, CSA колдонуу менен 10 IU/дл фактор IX активдүүлүк деңгээл кремний диоксидине негизделген OSA менен болжол менен 20 IU/dL деңгээлине чейин эсептейт. Төмөн фактор IX активдүүлүк деңгээлинде (0.05 IU/ml) конверсия коэффициенти болжол менен 2.5ти түзөт.

IX фактор ингибиторлору
BEQVEZ башкаруудан кийин IX факторунун ингибиторлорун иштеп чыгуу үчүн тиешелүү клиникалык байкоолор жана лабораториялык тесттер аркылуу пациенттерге мониторинг жүргүзүү. Кан агуу көзөмөлгө алынбаса же плазмадагы фактор IX активдүүлүгүнүн деңгээли төмөндөсө, фактор IX ингибиторлорун аныктаган анализди жүргүзүңүз.

ТЕРС РЕАКЦИЯЛАР

Клиникалык изилдөөлөрдө билдирилген эң кеңири таралган терс реакциялар (инцидент ≥5%) трансаминазалардын көбөйүшү болгон.

Клиникалык сыноолор тажрыйбасы

Клиникалык сыноолор ар кандай шарттарда жүргүзүлүп жаткандыктан, дары-дармек каражаттарынын клиникалык сыноолорунда байкалган терс реакциялардын ылдамдыгын башка дарынын клиникалык сыноолорундагы көрсөткүчтөр менен түздөн-түз салыштырууга болбойт жана практикада байкалган көрсөткүчтөрдү чагылдырбашы мүмкүн.
BEQVEZдин коопсуздугу 60 [45-клиникалык изилдөөдөгү 1 пациент (NCT03861273) жана 15-клиникалык изилдөөдөгү 2 пациент (NCT02484092)] сунуш кылынган дозаны (5 × 1011 vg/kg) алган пациенттерде бааланган.
ачык энбелгилүү клиникалык изилдөөлөр.

BEQVEZ менен дарыланган пациенттерде олуттуу терс реакциялар катталган эмес. Дозаны кабыл алгандан кийин пациенттердин ≥5% байкалган эң кеңири таралган терс реакциялар 3-таблицада келтирилген:
Таблица 3. BEQVEZ менен дарылоодон кийинки жагымсыз реакциялар (инцидент ≥5%)

Терс реакциялар	Клиникалык изилдөө 1 Бейтаптар (%) (N=45)	Клиникалык изилдөө 2 Бейтаптар (%) (N=15)
Трансаминазалар көбөйдү*	24 (53.3%)	2 (13.3%)

Аланин-трансаминазанын (АЛТ) көбөйүшү, аспартатаминотрансферазанын (АСТ) көбөйүшү, боор ферментинин көбөйүшү, боор функциясынын бузулушу, боордун функциясынын тести бузулушу, трансаминазалардын жогорулашы деген терминдерди камтыйт.

Бардык эле трансаминазалардын жогорулашы жагымсыз реакциялар катары билдирилген эмес (Эскертүүлөрдү жана сактык чараларын караңыз (5.1)).

БАҢГЫЗДАРДЫН АРА АТКАРЫЛУУСУ

Эч кандай өз ара изилдөөлөр жүргүзүлгөн.
BEQVEZ гепатотоксикалык дары-дармектерди алган же гепатотоксик заттарды колдонгон бейтаптарга колдонуу чектелген. Гепатотоксикалык дары-дармектерди же заттарды колдонуу BEQVEZтин эффективдүүлүгүн төмөндөтүшү мүмкүн жана кабыл алынгандан кийин олуттуу боор реакцияларынын пайда болуу коркунучу жогорулашы мүмкүн.

BEQVEZ администрациясына чейин, кайраview Бул бөлүмдө сүрөттөлгөн күтүлгөн өз ара аракеттенүүнүн алдын алуу үчүн аларды өзгөртүү керекпи же жокпу аныктоо үчүн пациенттин учурдагы дарылары.
BEQVEZ кабыл алынгандан кийин коштолгон дары-дармектерге мониторинг жүргүзүү жана пациенттин боорунун абалына жана тобокелдигине жараша коштолгон дарыларды өзгөртүү зарылдыгына баа бериңиз.

Эмдөөлөр
BEQVEZ инфузиясынын алдында бейтаптар эмдөөлөрдөн кабардар экендигин текшериңиз. Эгерде BEQVEZ инфузиясынан кийин кортикостероиддерди биргелешип колдонуу керек болсо, пациент кортикостероиддерден ажыратылганга чейин тирүү вакциналарды киргизүүнү кечиктириңиз (Караңыз: Дозалоо жана колдонуу (2.3)).

 КОНКРЕТТҮҮ КАЛКТАРДА КОЛДОНУУ

Кош бойлуулук

Тобокел Жыйынтык
BEQVEZ аялдарга башкаруу үчүн арналган эмес. БЕКВЕЗди кош бойлуу аялдарда колдонуу боюнча маалыматтар жок. BEQVEZ менен жаныбарлардын репродуктивдүү изилдөөлөрү жүргүзүлгөн эмес.
АКШнын жалпы калкында клиникалык жактан таанылган кош бойлуулуктарда тубаса кемтиктин жана боюнан түшүп калуу коркунучу тиешелүүлүгүнө жараша 2-4% жана 15-20% түзөт.

Лактация

Тобокелдиктин корутундусу
Эне сүтүндө BEQVEZ бар экендиги, эмчек эмизген ымыркайга тийгизген таасири жана сүт өндүрүшүнө тийгизген таасири тууралуу маалымат жок.
BEQVEZ аялдарга башкаруу үчүн арналган эмес.

 Репродуктивдүү потенциалдын ургаачылары жана эркектери
BEQVEZдин адамдардагы төрөткө потенциалдуу таасирин баалоо үчүн жаныбарларга изилдөөлөр же клиникалык изилдөөлөр жүргүзүлгөн эмес.

Контрацепция

Эркектер
Вектордук ДНК уруктук менен төгүлгөн, бирок инфузиядан кийин 1 айдан 4 айга чейинки аралыкта спермадагы аныкталбаган деңгээлге чейин төмөндөгөн. Эркек бейтаптар BEQVEZ алгандан кийин 6 айга чейин сперматозоид берүүдөн баш тартуусу, абстинентти же эркектин презервативин колдонуусу керек [Клиникалык фармакологияны караңыз (12.3)].

 Педиатрияда колдонуу
Педиатриялык пациенттерде BEQVEZдин коопсуздугу жана натыйжалуулугу аныкталган эмес.

Гериартриялык колдонуу
Клиникалык изилдөөдө ≥65 жаштагы бейтаптар болгон эмес. BEQVEZ коопсуздугу жана натыйжалуулугу карылык бейтаптарда аныкталган эмес.

 Боордун бузулушу
BEQVEZ боордун бузулушу менен ооруган бейтаптарда изилденген эмес.

Бөйрөктүн бузулушу
BEQVEZ бөйрөк оорусу бар пациенттерде изилденген эмес.

 Адамдын иммундук жетишсиздигинин вирусу (ВИЧ) позитивдүү бейтаптар
BEQVEZ клиникалык изилдөөлөрү ВИЧ менен ооругандардын чектелген санын камтыган, бул АИВ инфекциясы жок пациенттерге салыштырмалуу натыйжалуулугу жана коопсуздугу боюнча маалыматтар айырмаланарын аныктоого жол бербейт.

 IX фактор ингибиторлору

Мурунку же активдүү фактор IX ингибиторлору бар пациенттерде BEQVEZдин коопсуздугу жана натыйжалуулугу аныкталган эмес [Клиникалык фармакологияны караңыз (12.6)]. Анамнезинде же активдүү фактор IX ингибиторлору бар бейтаптар BEQVEZди кабыл албашы керек.
BEQVEZ препаратын киргизгенден кийин пациенттер IX фактор ингибиторлорунун өнүгүшүнө тийиштүү клиникалык байкоолор жана лабораториялык изилдөөлөр аркылуу мониторинг жүргүзүү керек [Эскертүүлөрдү жана сактык чараларын (5.4) караңыз].

 СҮРӨТТӨМ

BEQVEZ (fidanacogene elaparvovec-dzkt) — адено-ассоциацияланган вирус (AAV) негизинде ген терапиясы венага куюу үчүн. BEQVEZ рекомбинантты ДНК технологиясына негизделген, ал рекомбинантты вирустук капсидден (AAVRh74var) турат, ал адамдын коагуляция факторунун IX (FIX) трансгенин камтыган табигый түрдө пайда болгон AAV серотипинин (Rh74) векторунан алынган. FIX-R338L. AAVRh74var капсиди Rh74 AAVден алынган, ал адамдарда ооруну жаратышы белгилүү эмес.
Ар бир BEQVEZ флаконунда 1 × 1013 вектор геному (vg) 10.5 мл, жана кошумча заттар натрий хлориди (0.3 мг/мл), натрий фосфаты, мононегиздик, моногидрат (2.2 мг/мл), натрий фосфаты, эки негиздүү, гектагидрат (188 мг/мл) бар. мл) жана Полоксамер 0.01 (1 мг/мл) 1 мл экстракцияланган көлөмдө. Ар бир 5 мл BEQVEZ инъекциясында XNUMX мг-дан аз натрий жана фосфор бар.
BEQVEZ колдонуудан мурун суюлтууну талап кылат (Караңыз: Дозалоо жана колдонуу (2.2)). BEQVEZ стерилдүү суспензия түрүндө таңгакталган жана эч кандай консервант камтыбайт.

КЛИНИКАЛЫК ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм Action of Action
BEQVEZ (fidanacogene elaparvovec-dzkt) – бул трансдукцияланган клеткаларга жогорку активдүүлүктөгү FIX вариантын (FIX-R338L, hFIX Padua) коддоочу фактор IX генинин функционалдык көчүрмөсүн киргизүү үчүн арналган ген терапиясы.

AAVRh74var капсид IX фактор синтезинин табигый жери болгон гепатоциттерди трансдукциялоого жөндөмдүү. БЕКВЕЗдин бир жолу венага инфузиясы гемофилия В менен ооруган бейтаптарда клетканын өтүшүнө жана IX фактордун активдүүлүгүнүн жогорулашына алып келет.

 Фармакодинамика
BEQVEZ терапиясы үзгүлтүксүз эндогендик коагуляция факторунун IX экспрессиясына алып келет.
BEQVEZ фармакодинамикалык таасири BEQVEZ 5 × 1011 вг/кг кабыл алынгандан кийин айлануу факторунун IX активдүүлүгүнүн деңгээлин өлчөө аркылуу бааланган. 1-клиникалык изилдөөдөн алынган убакыттын өтүшү менен IX фактор активдүүлүгүнүн деңгээли 4-таблицада келтирилген. 15-айда 86% (30тин ичинен 35у) бейтаптарда FIX активдүүлүгү ≥5% болгон.tage SynthASil анализи жана 68% (23түн 34ү) жана 71% (25тин 35и) бири-бирине негизделгенtage Actin-FSL анализи жана хромогендик анализ, тиешелүүлүгүнө жараша. 24-айда, 82% (18ден 22) пациенттерде FIX активдүүлүгү ≥5% болгон.tage SynthASil анализи жана 64% (14ден 22ү) бирдикке негизделгенtage Actin-FSL анализи жана хромогендик анализ.
Таблица 4. Клиникалык изилдөө 1: Талдоо боюнча убакыттын өтүшү менен IX фактордун активдүүлүгү

	Бир-Сtage Анализ (SynthASil реагент)* (N=45)	Бир-Сtage Анализ (Актин-FSL реагент)** (N=45)	Хромогендик анализ (N=45)
4-жума
N	42	42	43
Орточо (SD)	19 (7.5)	9 (4.4)	9 (4.5)
Медиана (мин, макс)	18 (4, 32)	9 (1, 22)	8 (2, 22)
12-жума
N	44	43	44
Орточо (SD)	28 (15.2)	14 (8.1)	14 (9.3)
Медиана (мин, макс)	26 (3, 69)	13 (2, 35)	12 (1, 36)
6 ай
N	39	41	40
Орточо (SD)	28 (21.3)	13 (11.1)	15 (13.0)
Медиана (мин, макс)	23 (2, 100)	10 (1, 55)	10 (1, 58)
15 ай
N	35	34	35
Орточо (SD)	27 (25.7)	13 (12.8)	16 (17.0)
Медиана (мин, макс)	23 (2, 119)	10 (2, 62)	10 (2, 74)
24 ай
N	22	22	22
Орточо (SD)	25 (22.6)	13 (11.9)	15 (18.8)
Медиана (мин, макс)	23 (2, 95)	9 (1, 47)	10 (1, 80)

Кандайдыр бир сampЭкзогендик FIX алмаштыруучу терапиянын 7 күндүн ичинде (эгер жарым ажыроо мезгили узартылган болсо, 14 күн) алынган дарылар анализге киргизилген эмес.
Эгерде пациент макулдугун алып салса, изилдөөдөн эрте чыгып кетсе же FIX профилактикасын кайра баштаса, анда чыгуу/тартыш/кайра баштоодон кийинки баруулардагы баа 1.9% деп эсептелген. Импутацияга муктаж болгон 6 катышуучунун ичинен төмөнкү мөөнөттөр эсептелген: 6-ай (1), 15-ай (5) жана 24-ай (3).

• Кремний диоксидинин негизиндегиtage анализ
• *Эллаг кислотасынын негизиндеги OSA

6 жылга чейинки кийинки FIX ишмердүүлүгү боюнча маалыматтар клиникалык изилдөө 5 (NCT1011/NCT2) 02484092 × 03307980 vg/kg сунуш кылынган дозасын алган пациенттерден жеткиликтүү. FIX активдүүлүгү убакыттын өтүшү менен туруктуу бойдон калды, орточо фактор IX активдүүлүгү (бир сtagActin-FSL реагенти менен) 27.9-айда 15% (n=9), 24.9-айда 24% (n=14), 21.5-айда 48% (4-жыл, n=11) жана 21.5-айда 72% анализи (6-жыл, n=5).

Өзгөчө популяциялар
Жашы, жогорку BMI, ошондой эле Ак расада жогорку орточо FIX активдүүлүгүнүн тенденциясы бар (12-жумадан 15-айга чейин). ≥35 жаштагы бейтаптар (n=17) 1.9 жаштагы бейтаптарга салыштырмалуу FIX активдүүлүгү 18 эсе жогору болгон.
<35 жаш (n=28). BMI ≥25 кг/м2 (n=29) менен ооруган бейтаптар <1.5 кг/м25 (n=2) менен ооругандарга салыштырмалуу 16 эсе жогору орточо FIX активдүүлүгүнө ээ болгон. Ак раса тобундагы бейтаптар (n = 29) ак эмес раса тобуна (n = 1.6) салыштырмалуу FIX активдүүлүгү 12 эсе жогору болгон.

Фармакокинетика
Биологиялык таралуу (дене ичинде) жана вектордук төгүү (чыгаруу/секреция)
BEQVEZ вектордук ДНК деңгээли ченелген жана сандык полимераздык чынжыр реакциясы (qPCR) анализин колдонуу менен кандагы жана ар кандай төгүүчү матрицаларда сандык аныкталган. Бул анализ BEQVEZ векторунун ДНКсына сезгич жана өзгөчө, бирок ДНК фрагменттерин да аныктай алат. Шилекей, урук жана заара сamp1-клиникалык изилдөөдөгү бейтаптардын бир бөлүгүнөн алынган маалыматтар андан ары модификацияланган анализ аркылуу капсидаланган вектор ДНКны өлчөө менен мүнөздөлгөн.

Клиникалык эмес биобөлүштүрүү
BEQVEZ биобөлүштүрүүсү 92 × 5 vg/kgге чейинки доза деңгээлинде дени сак эркек приматтарга (NHPs) венага киргизүүдөн кийин болжол менен 1012 күндөн кийин бааланган. Вектордук ДНК бааланган бардык кыртыштарда, анын ичинде урук безинде табылган. Вектордук ДНКнын эң жогорку деңгээли боордо, көк боордо жана чака лимфа бездеринде аныкталган.

Клиникалык маалыматтар
BEQVEZ менен инфузиядан кийин вектордун төгүлүшү клиникалык изилдөөлөрдүн бир нече убакыт чекиттеринде 60 пациентте бааланган (клиникалык изилдөө 1 жана клиникалык изилдөө 2). 1-клиникалык изилдөөдө бейтаптардын бир бөлүгү (n=17) кошумча s камсыздалганampмаксималдуу вектордук ДНК деңгээли (Cmax) жана максималдуу вектор ДНК деңгээлине (Tmax) чейин убакыт сыяктуу параметрлерди жакшыраак аныктоо үчүн алгачкы убакыт чектеринде (инфузиядан кийинки 2, 24 жана 72 саат). Максималдуу вектордук ДНК концентрациясы плазмада, андан кийин шилекейде, перифериялык кандын мононуклеардык клеткаларында, спермада жана заарада табылган. Орточо Tmax плазма жана шилекей үчүн 1.2 күн жана заара үчүн 1.6 күн болгон. Орточо Tmax сперма жана PBMC үчүн 3.8 күн жана 7.4 күн болгон. Клиникалык маалыматтардын бирдиктүү анализи үчүн (N=60 пациент) вектордук ДНКнын толук клиренси катары менен 3 терс натыйжа (б.а. сандык аныктоо чегинен төмөн) катары аныкталган. Вектордук ДНК плазмадан, шилекейден жана спермадан орто эсеп менен 1 айдан 4 айга чейин толук тазаланган жана PBMC орточо 12 айдын ичинде толук тазаланганга чейин эң жай суюктук болгон. Спермада вектор ДНКсынын толук тазаланышы үчүн эң көп байкалган убакыт 154 күн болгон. Заарада ДНК векторунун эң жогорку концентрациясы плазмага салыштырмалуу өтө төмөн болгон жана инфузиядан кийин орточо 4 жуманын ичинде толук клиренске чейин төмөндөгөн.

Иммуногендүүлүк
BEQVEZди колдонуу вектор капсидине, трансгенге (вирустун IX факторуна) каршы нейтралдаштыруучу антителолор түрүндө жана IX факторду өндүргөн трансдукцияланган клеткаларга каршы клеткалык жооп катары иммунитетти жаратуу мүмкүнчүлүгүнө ээ.

Клиникалык изилдөөлөрдө, дарыланып жаткан бардык бейтаптар IX факторун алмаштыруучу терапияга өмүр бою эң аз 74 күн тийгенден кийин, Nijmegen өзгөртүлгөн Бетезда анализинде анти-AAVRh0.6var нейтралдаштыруучу антителолорду жана терс (<50 BU) фактор IX ингибиторлорун текшерүүнү талап кылышкан. BEQVEZ колдонгон клиникалык изилдөөлөрдүн жүрүшүндө бир дагы пациент IX фактор ингибиторлорун иштеп чыккан эмес.

Клиникалык изилдөөлөргө катышкан жана бейтараптандыруучу антитело (nAb) бааланган бардык пациенттерде BEQVEZди колдонуудан кийин нейтралдаштыруучу анти-AAVRh74var антителолорунун туруктуу өсүшү байкалган.
Клиникалык изилдөө 1, анти-AAVRh74var антитело титрлери BEQVEZ башкаруу кийин жыл сайын бааланган. 52-жумадагы орточо (SD) титр 101,230.98 (118,479.743) жана акыркы жолу текшерилген, 156-жума, орточо (SD) титр 132,527.56 (121,891.612) болгон.
BEQVEZ менен дарыланган бейтаптар IFN-γ ферментке байланышкан иммуносорбент тактын (ELISpot) анализин колдонуу менен жалпы капсиддик бассейнге жана жалпы фактор IX бассейнине уюлдук иммундук жооптор үчүн сыналган.
ELISpot натыйжалары 1-клиникалык изилдөөдө же 1-клиникалык изилдөөдө инфузиядан кийинки 2 жылдык мезгилде убакыттын функциясы катары болжолдонгон Т-клетка жоопунун (чектелген оң ELISpot негизинде) тенденциясын көрсөткөн жок.

КЛИНИКАЛЫК ЭМЕС ТОКСИКОЛОГИЯ

Канцерогенез, Муtagenesis, төрөттүн начарлашы
Канцерогендик, муtagBEQVEZ менен асылдуулук, репродуктивдүү ууландыргычтык жана төрөттүн бузулушу боюнча изилдөөлөр жүргүзүлгөн эмес. 2 × 5 vg/kg башкарылган NHPsдеги 1012 жылдык вектордук интеграциялык изилдөөдө вектордук ДНК көбүнчө кабыл алуучу геномго интеграцияланбаган эпизомдук ДНК түрүндө аныкталган. Интеграция сайттары жалпысынан аз жыштык менен кокустук болгон жана олуттуу клондук кеңейүүнүн белгиси болгон эмес.

КЛИНИКАЛЫК ИЗИЛДӨӨЛӨР

BEQVEZ эффективдүүлүгү клиникалык изилдөө 1де (NCT03861273) бааланган, ал уланып жаткан, келечектүү, ачык белгилуу, бир колдуу, көп улуттуу изилдөө. Изилдөөгө орточо оор жана оор гемофилия В (IX фактордун активдүүлүгү ≤45 IU/dL) менен ооруган 2 бойго жеткен эркек пациенттер тартылган. Бардык пациенттер баштапкы маалыматтарды чогултуу үчүн кеминде алты айга созулган келечектүү изилдөөнү аякташты, ал эми алар клиникалык изилдөөгө кирердин алдында кадимки кам көрүү шартында IX фактордун профилактикасын алышты. 1 × 5 vg / кг дене салмагын жана 1011 жыл кийинки (FU) мезгилине кирди. 6 бейтаптын 45и кеминде 41 ай ФУ аяктаган. Дарыланган 15 бейтаптын орточо ФУ инфузиядан тартып 45 жыл (диапазону: 2.0-0.4 жыл) болгон.
AAVRh74var капсидине алдын ала бар болгон нейтралдаштыруучу антителолор үчүн терс болгон бейтаптар гана жарамдуу болгон. Башка негизги алып салуу критерийлери IX фактордун тарыхы же учурдагы ингибиторунун (≥0.6 Бетезда бирдиги), активдүү гепатит В же С инфекциясынын, CD4 клеткаларынын саны ≤200 мм3 же вирустук жүктөмдүн >20 көчүрмө/мл болушу менен ВИЧ инфекциясынын, IX фактордун продуктуга жогорку сезгичтигин камтыйт. , ALT/AST/ALP >2 эсе ULN, билирубин >1.5 эсе ULN, туруксуз боор же өт оорулары жана олуттуу боор фиброзы.
Катталган бейтаптар 73% ак, 16% азиялык жана 2.2% кара болгон. Орточо жаш курагы 29 жашты түзгөн (диапазону 18ден 62 жашка чейин). Жалпысынан 13 (29%) жана 15 (33%) бейтаптын тарыхында гепатит В жана С болгон. Бир (2%) пациент ВИЧ-позитивдүү болгон.

Натыйжалуулуктун негизги натыйжасы BEQVEZ менен дарылоодон кийинки 12-жума (82-күн) эффективдүүлүктү баалоо мезгилиндеги жылдык кан кетүү ылдамдыгынын (АБР) кемчиликсиздик (НИ) сыноосу болду, BEQVEZ менен дарылоонун жыйынтыгы боюнча базалык ABR менен салыштырганда. мезгилде. ABR процедуралык кан агууларды кошпогондо, дарыланган жана тазаланбаган кан агууларды камтыйт. Орточо EEP ABR жана орточо баштапкы ABR ортосундагы айырма боюнча NI маржа 3.0 кан/жыл болду.

5-таблицада эффективдүүлүктүн натыйжалары келтирилген. Алынган моделдин орточо ABR көрсөткүчү баштапкы мезгилде 4.5 кан кетүү/жылына (95% CI: 1.9, 7.2) жана BEQVEZ EEPден кийинки мезгилде 2.5 кан кетүү/жылына (95% CI: 1.0, 3.9) болуп, орточо көрсөткүчтүн ортосундагы айырмачылыкты түздү. пост-BEQVEZ EEP ABR жана базалык ABR -2.1 кан/жыл (95% CI: -4.8, 0.7). Айырмадагы 95% CI жогорку чеги NI изилдөөнүн ийгилиги критерийине жооп берген жылына 3.0 кандан аз болду. 45 пациенттин алтоосу (13%) BEQVEZ инфузиясынан кийин 0.4 жылдан 1.7 жылга чейин BEQVEZ менен дарылоодон кийин IX фактордун профилактикасын калыбына келтиришти. Кошумча пациент үзгүлтүктүү экзогендик фактор IX колдонууга ээ болгон жана 5.0 жылдан баштап фактор IX активдүүлүгү <1.2% (SynthASil анализи) менен базалык көрсөткүчкө (5 кан кетүү/жыл) салыштырмалуу BEQVEZ (0.4 кан кетүү/жыл) жогору болгон.

Таблица 5. Жылдык кандын ылдамдыгы жана кан агуу окуяларынын корутундусу (N=45)

	Базалык көрсөткүч (Келечекти тапшыруу мезгили)	Post-BEQVEZ Натыйжалуулукту баалоо мезгилиa
Кийинки убакыттын медианасы (диапазону) (жыл)	1.2 (0.6, 2.4)	1.8 (0.2, 3.0)
Жалпы байкоо убактысы (адам-жыл)	59	83
Медиана (мин, макс) ABR (кан кетүү/жыл) б	1.3 (0.0, 53.9)c	0.0 (0.0, 19.0)
Модель алынган орточо ABR [кан кетүүлөр/жыл] (95% CI)b,d	4.5 (1.9, 7.2)	2.5 (1.0, 3.9)
n (%) эч кандай кансыз бейтаптар	13 (29%)	27 (60%)
Байланган кандын жалпы саны	225	98
Спонтандык кан агуулардын саны (жалпы кан агуулардын үлүшү)	157 (70%)	60 (61%)
Саны байкалган биргелешкен кан (жалпы кандын үлүшү)	184 (82%)	71 (72%)

ABR = Бардык кан агуулар үчүн жылдык кан кетүү ылдамдыгы (фактор менен дарыланган жана дарыланбаган)
IX, процедуралык кан агууларды кошпогондо). CI = ишеним аралыгы.

• BEQVEZдан кийинки эффективдүүлүктү баалоо мезгили 12-жумадан (82-күн) маалымат үзүлгөнгө чейин.
• Бардыгы болуп 7 катышуучу (16%) BEQVEZ дарылоонун эффективдүүлүгүн бузуп, 0.8 (диапазон: 0.4 1.1) жылга чейинки медианасы менен дарылоонун эффективдүүлүгүн жокко чыгаруу үчүн эффективдүүлүктү баалоо мезгилинде IX факторду алмаштыруучу өнүмдөрдү колдонушкан. Жылына 20 кан кетуу АБР тынымсыз мезгилдерге эсептелген.
• Бул таблицада келтирилген натыйжалар 53.9 кан/жыл болгон базалык ABR менен катышуучу боюнча маалыматтарды камтыган, бул ABRдин баштапкы баалоосуна пропорционалдуу эмес таасир эткен. Бул катышуучуну кошпогондо, пост-хок сезимталдыкты талдоо дагы эле төмөн эмес изилдөөнүн ийгилик критерийине жооп берди.
•  Терс биномдук бөлүштүрүү жана иденттүүлүк байланыш функциясы менен кайталанган өлчөмдөрдүн жалпыланган сызыктуу моделинен моделге негизделген ABR баа берүүлөрү.

КАНТИП БЕРИЛЕТ/САКТАУ ЖАНА КОЛДОНУУ

Кантип берилген
BEQVEZ ар бир мл 1 × 1013 вг камтыган тунуктан бир аз кызгылт, түссүздөн бир аз күрөңгө чейинки суспензия түрүндө берилет.
BEQVEZ тоңдурулган (−100 °Cден −60 °Cге чейин [−148 °Fдан −76 °F] чейин) эластомердик тығыны бар пластик флакондордо жана 1 мл экстракциялануучу көлөмү бар пластикалык капкак менен жөнөтүлөт.

BEQVEZ ар бир пациент үчүн дозалоо талаптарын канааттандыруу үчүн талап кылынган флакондордун санын (NDC 0069-0422-01) камтыган ылайыкташтырылган комплект катары берилет [Дозалоо жана башкаруу (2.1) караңыз]. Ыңгайлаштырылган комплект сырткы картондо пациенттин спецификалык идентификатор номери (Pfizer пациенттин идентификатору) менен коштолот.
Таблицалардын өлчөмдөрү жана Улуттук Баңги Коддору (НДК) 6-таблицада келтирилген.

Таблица 6. BEQVEZ көп флакондук топтомдору

Пациенттин дозасы Салмагы (кг)	Бир комплекттеги флакондордун жалпы саны	NDC номери
≤75	4	0069-2004-04
>75тен ≤95ке чейин	5	0069-2005-05
>95тен ≤115ке чейин	6	0069-2006-06
>115тен ≤135ке чейин	7	0069-2007-07

 Сактоо жана иштетүү

• BEQVEZ тунук флакондордо -100 °Cден -60 °Cге чейин (-148 °Fтен -76 °F) тоңдурулган абалда жөнөтүлөт.
• Алгандан кийин, дароо -90 °C менен -60 °C (-130 °F менен -76 °F) ортосундагы тоңдургучка коюңуз.
• Түздөн-түз күн нуру жана ультрафиолет нурлары тийбөө үчүн баштапкы таңгагында сактаңыз.
• Оригиналдуу таңгагында түз сактаңыз. Эгерде картондорду же жеке флакондорду сактоо жана иштетүү учурунда оодарылып же тескери бурулуп кетсе, картонду же жеке флакондорду дароо тикесинен кайра салыңыз.
• Ички картондогу тоңдурулган флакондор бөлмө температурасында эрүү үчүн 1 саатка чейин убакыт талап кылынат (30 °C [86 °F] чейин). Флакондорду акырын айлантууга болот, бирок чайкап же тескери бурулбашы мүмкүн. Бөлмө температурасында флакондорду муздатылган сактоочу жайдан чыгаруунун ортосундагы дозаны даярдоо башталганга чейинки жалпы убакыт 3 сааттан ашпоого тийиш. Эриткенден кийин, дары-дармекти кайра тоңдоого болбойт жана 2 °Cден 8 °Cге чейин (36 °F - 46 °F) ички картондо 24 саатка чейин муздаткычта сакталышы мүмкүн.
• 0.9% натрий хлоридинде 0.25% HSA менен суюлтулгандан кийин химиялык жана физикалык колдонуудагы туруктуулугу 24 °Cден 2 °Cге чейин (30 °F - 36 °F) 86 саат бою көрсөтүлдү.

ПАЦИЕНТТЕРГЕ КОНСУЛЬТАЦИЯЛЫК МААЛЫМАТ

Пациенттерге төмөнкүлөрдү билдириңиз:

• Инфузияга чейинки кан анализдери IX фактор ингибиторлорун издөө жана AAVRh74var үчүн мурдатан бар антителолорду аныктоо үчүн зарыл болот. Эгерде бул тесттер оң болсо, пациент BEQVEZ үчүн талапкер боло албайт [Дозалоо жана башкаруу (2) караңыз].
• Терс реакциялар инфузия учурунда жана андан кийин пайда болушу мүмкүн.
  • Пациенттерге инфузиялык реакциялар, анын ичинде өтө сезгичтик реакциялары пайда болушу мүмкүн экендигин билдириңиз. Пациенттер инфузия учурунда жана андан кийин кеминде 3 саат бою көзөмөлгө алынат (Эскертүүлөрдү жана сактык чараларын (5.2) караңыз).
  • Пациенттерди инфузия учурунда жана андан кийин инфузия реакцияларынын мүмкүн болуучу симптомдору жөнүндө үйрөтүңүз жана аларга мындай реакция пайда болсо, дароо медициналык персоналга кабарлоону кеңеш кылыңыз [Караңыз: Дозалоо жана колдонуу (2.3) жана Эскертүүлөрдү жана сактык чараларын (5.2)].
• BEQVEZ кээ бир боор ферменттерин жогорулатат. Боордун ден соолугун жана кан кетүү коркунучун баалоо үчүн баштапкы жана мезгил-мезгили менен кан анализдери талап кылынат. Мындай учурда кортикостероиддерди дарылоо зарыл болушу мүмкүн жана пациенттерге курсту белгиленгендей бүтүрүүгө үндөш керек [Эскертүүлөрдү жана сактык чараларын караңыз (5.1)].
• Боордун ден соолугун сактоо же жакшыртуу маанилүү. Потенциалдуу гепатотоксиктүү дары-дармек заттары, чөп кошулмалары жана спирт BEQVEZтин эффективдүүлүгүн төмөндөтүшү мүмкүн жана BEQVEZ колдонуудан кийин олуттуу боор реакцияларынын пайда болуу коркунучу жогорулашы мүмкүн [Дарылардын өз ара аракеттенүүсүн караңыз (7)].
• Эгерде BEQVEZ препаратын кабыл алуудан кийин кан агуу пайда болсо, анда IX фактордун активдүүлүгүнө жана IX фактор ингибиторлоруна кан анализи жүргүзүлөт [Дозалоо жана колдонуу (2.3) караңыз].
• IX факторунун концентраттары/гемостатикалык каражаттар керек болушу мүмкүн. Бейтаптарга аларды колдонууну кантип улантуу же кайра баштоо керектиги, ошондой эле инвазиялык процедуралар, хирургиялык операциялар, травма же кан агуулар учурундагы иш-аракеттер жөнүндө кеңеш бериңиз [Дозалоо жана башкаруу (2.3) караңыз].
• Бардык бейтаптар BEQVEZге жооп бере албайт жана азыркы учурда ким жооп берерин жана дарылоонун жообу канчага чейин уланарын алдын ала айтуу мүмкүн эмес. Зарылчылыкка жараша бейтаптарга IX фактор концентраттарын/гемостатикалык каражаттарды профилактикалык колдонууну качан калыбына келтирүү керектиги жөнүндө кеңеш бериңиз (Караңыз: Дозалоо жана колдонуу (2.3)).
• Канда (организмде) вектордук таралуу, уруктук жана башка экскрециялар менен секрецияларда вектордук төгүү инфузиядан кийин болот. Бейтаптар трансплантация үчүн канды, органдарды, ткандарды же клеткаларды тапшырбашы керек [Клиникалык фармакологияны караңыз (12.3)].
• Эркек бейтаптар BEQVEZ алгандан кийин 6 айга чейин сперматозоид берүүдөн баш тартышат, абстиненттүү болушат же эркектин презервативин колдонушат.
• Венага киргизилген AAV негизиндеги ген терапиясынын убактылуу вектордук төгүлүшү негизинен заара жана заң аркылуу, ошондой эле кандайдыр бир деңгээлде шилекей, былжыр жана урук аркылуу болот. Пациенттин калдыктары же суюктуктары менен байланышта болгон ар кандай материалдарды туура колдонуу боюнча пациенттерге жана/же алардын камкорчуларына кеңеш берүү; сунуш кылынган жол-жоболорго калдыктарды кадимки таштандыга ыргытуудан мурун жабылган баштыктарда сактоо кирет. Пациенттин секрециясы же экскрециясы менен түздөн-түз байланышта болгондо, бейтаптарга жана/же алардын камкорчуларына колдун гигиенасы боюнча көрсөтмөлөрдү бериңиз. Бул сактык чаралары BEQVEZ инфузиясынан кийин 6 ай бою аткарылышы керек (Кайрылуу популяцияларда колдонууну (8.3) жана Клиникалык фармакологияны караңыз).
  (12.3)].
• Кортикостероиддерди колдонуу учурунда алардын эмдөө графигин оңдоо зарыл болушу мүмкүн. Кортикостероиддерди колдонуу зарыл болсо, мүмкүн болгон жерде пациенттерге маалымдаңыз, алардын эмдөө графиги тийиштүү түрдө түзүлүшү керек.
• BEQVEZ боорго багытталган AAV терапиясы, гепатоцеллярдык рактын теориялык коркунучу болушу мүмкүн. Гепатоцеллюлярдык рактын тобокелдик факторлору бар бейтаптар 5 жыл бою үзгүлтүксүз УЗИ жана кан анализдери менен көзөмөлдө болушу керек. BEQVEZ клиникалык изилдөөлөрүндө бүгүнкү күнгө чейин эч кандай зыяндуу оорулар байкалган эмес. Анткени вектор болот
• кандайдыр бир клетканын ДНКсына киргенде, башка залалдуу оорулар да пайда болушу мүмкүн [Эскертүүлөрдү жана сактык чараларын караңыз (5.3)].
• Алар гемофилияны дарылоонун узак мөөнөттүү натыйжалуулугун жана коопсуздугун баалоо үчүн 15 жылдык реестрге катталышы керек.

Бул продуктунун энбелгиси жаңыртылган болушу мүмкүн. Эң акыркы рецепт боюнча маалымат алуу үчүн, кириңиз www.pfizer.com
BEQVEZ жөнүндө медициналык маалымат алуу үчүн, киргиле www.pfizermedinfo.com же чалыңыз 1-800-438-1985.

тарабынан өндүрүлгөн
Pfizer Inc.
Нью-Йорк, NY 10001
АКШ лицензиясы № 2001

Документтер / Ресурстар

Pfizer BEQVEZ программалык камсыздоо [pdf] Колдонуучунун колдонмосу BEQVEZ Программалык камсыздоо, Программалык камсыздоо

Шилтемелер

• User Manual